20 Июня 2019

Гепатотоксичность химиотерапевтических препаратов

Опубликовал Н.А. Рыков

Сложная проблема, с которой сталкиваются несколько поколений практикующих врачей, заключается в определении причины нарушения функции печени у больных раком, получающих химиотерапию.  Гепатотоксичность от химиотерапии часто возникает из-за непредсказуемой или специфической реакции.  Несмотря на замечательные успехи в понимании механизмов действия, фармакодинамики и взаимосвязи между печенью и химиотерапией, этиология токсичности для печени от различных агентов остается необъясненной. 

Развитие нарушений функции печени у пациентов,  находящихся на химиотерапии, может представлять собой сложную ситуацию.  Проблемы возникают при раковой химиотерапии, когда функция печени перед лечением является ненормальной и необходимо давать токсичные для печени препараты путем реактивации спящего вируса 1 или в результате опухоли.  Обычно используемые тесты функции печени и биопсия печени могут еще более сузить дифференциальный диагноз, характеризуя патологии; многие заболевания, инфекции и токсины вызывают предсказуемую травму.

Большинство гепатотоксических лекарственных реакций являются специфическими, возникающими из-за механизмов гиперчувствительности или метаболической идиосинкразии хозяина. Клиницист должен всегда учитывать множественные причины повреждения печени, включая индивидуальные лекарственные реакции, особенно в условиях, таких как онкологическая служба, где пациенты обычно получают много лекарств.  Однако химиотерапевтические агенты могут обладать предсказуемой, дозозависимой (прямой) гепатотоксичностью.  Стандартные критерии для распознавания вызванных лекарством нарушений печени и для оценки гепатотоксичности химиотерапии были установлены, но в большинстве сообщений о гепатотоксичности препарата такие руководящие принципы не используются.

Помимо лекарственных реакций, существует множество возможных причин неправильных анализов печени, которые могут быть важны в населении, рассматриваемом для химиотерапии.  У больных раком могут быть явные или скрытые метастазы в печени или тромбоз воротной вены.  Паранеопластический холестаз, редкий синдром, чаще всего ассоциируемый с почечно-клеточным раком (синдром Штауффера), также сообщается с другими опухолями.  Молниеносная печеночная недостаточность или разрыв печени могут осложнить метастазы в печени. Практически все пациенты с онкологическими заболеваниями подвергались воздействию гепатотоксинов, включая другие лекарства, этанол и химические вещества, и многие получают компоненты крови во время операции или химиотерапии.  Пациенты могут иметь другие сопутствующие заболевания, которые поражают печень, или из-за их иммунодефицитного состояния могут быть склонны к инфекционным осложнениям, включая вирусный и грибковый гепатит.

Сообщалось, что химиотерапия реактивирует инфекцию, вызванную хроническим вирусом гепатита B (HBV), возможно, из-за увеличения синтеза вируса во время иммуносупрессии, за которым следует восстановление иммунных реакций хозяина на инфекцию при прекращении терапии.  Это проиcходило даже после терапии низкими дозами метотрексата (MTX) и в нескольких случаях было смертельным. Иммуносупрессия может также привести к увеличению виремии при вирусной инфекции гепатита С, что также  может привести к тяжелому гепатиту.  Реактивация встречается чаще при неходжкинской лимфоме, чем при других гематологических злокачественных новообразованиях (40% против 18%).  Было показано, что гепатит B связан с повышенным риском тяжелой гепатотоксичности (75% против 18%) после химиотерапии.  Сообщалось, что показатели смертности повышены среди населения с высоким уровнем заболеваемости гепатитом B, а показатели реактивации для гепатита B могут достигать 47% в некоторых популяциях с гепатитом B. Поэтому базовая оценка пациентов должна всегда включать в себя тесты печени. Для визуализации печени, как правило, служит компьютерная томография, которая выполняется в соответствии с клиническими показаниями.  Неинвазивные динамические тесты функции печени, такие как тест моноэтилглицинексилидид (MEGX), коррелируют с гистологией печени и выживаемостью при циррозе, но их роль в прогнозировании гепатотоксичности еще не установлена.

Химиотерапевтическое повреждение печени происходит в основном своеобразным образом. Такое повреждение обычно бывает обратимым и несмертельным, если у ребенка не обнаружен цирроз печени класса C.  Предшествующее заболевание печени обычно не имеет весомого клинического значения для гепатотоксичности, которая развивается при использовании химиотерапевтических препаратов.  Чаще всего необходимо снижение дозы лечения из-за чрезмерной внепеченочной токсичности, которая возникает вследствие снижения резерва печени. Оценка функции печени до химиотерапии помогает определить основные заболевания печени и помогает в выборе препарата и дозы.  Периодическая переоценка функции печени также показана для выявления развития печеночной дисфункции. Если печеночные тесты являются ненормальными, этиология должна быть определена как можно более четко; Может потребоваться биопсия печени.  Различие между аномалией, вызванной лекарственными средствами, и патологией, вызванной заболеванием, имеет большое значение для ведения пациента.

Гепатотоксические реакции на химиотерапевтические лекарственные средства могут протекать в различных формах, включая повреждение паренхиматозных клеток со стеатозом, некрозом или фиброзом;  травмы протоков с холестазом;  сосудистые поражения, такие как пелиоз, гепатит или вено-окклюзионное заболевание (VOD);  и новообразования печени.

 Гепатоцеллюлярная травма является наиболее распространенным шаблоном.  Химиотерапевтические препараты, которые вызывают гепатотоксичность, обычно создают предсказуемый характер повреждения, независимо от того, является ли этот механизм прямым или своеобразным.

Сопутствующее повреждение печени при лечении рака не является редкостью.  Гепатотоксичность от химиотерапии часто невозможно предупредить, и существующее заболевание печени увеличивает этот риск.  Характер проявления может отличаться от воспалительного гепатита, холестаза, стеатоза и, наконец, сосудистого проявления в виде тромбоза печёночных вен. Степень тяжести колеблется от бессимптомного повышения функциональной пробы печени, острой печеночной недостаточности или прогрессирующего фиброза, заканчивающегося конечной стадией заболевания печени.  Различные группы разработали классификации токсичности для печени, в которых изложены рекомендации по изменению дозы для различных химиотерапевтических агентов. Тем не менее, благодаря знанию и осторожности можно избежать многих потенциальных побочных эффектов и серьезного ущерба для пациента.