9 Июля 2019

Как физические упражнения влияют на нашу ДНК

Опубликовал Н.А. Рыков

Интегративный анализ показывает скоординированное перепрограммирование эпигенома и транскриптома в скелетных мышцах человека после тренировки.

Регулярные тренировки на выносливость вызывают полезные функциональные воздействия на здоровье скелетных мышц человека.  Предполагаемый вклад в реакцию эпигенома на тренировки как посредника между генами и окружающей средой не выяснен.  Здесь мы рассмотрим исследование о вкладе метилирования ДНК и связанных с ним транскриптомных изменений в хорошо контролируемом исследовании человека.  Тренировочные эффекты были отражены значительными изменениями в метилировании ДНК и экспрессии генов в областях с однородной энергетикой мышц и онтологией ремоделирования.  Более того, сигнатура метилирования ДНК и экспрессии генов разделяла образцы на основе обучения и пола.  Дифференциальное метилирование ДНК наблюдалось преимущественно в энхансерах, генных телах и межгенных областях и реже в CpG-островках или промоторах. Были идентифицированы мотивы связывания регулятора транскрипции белков MRF, MEF2 и ETS в непосредственной близости от меняющихся местах.  Анализ транскрипционной сети выявил модули, несущие различные онтологии, и, что интересно, общее направление изменений метилирования в каждом модуле было коррелировано обратно с изменениями экспрессии.  В заключение мы показываем, что физиологические стимулы индуцируют весьма последовательные и связанные модификации метилирования и экспрессии, согласующиеся с наблюдаемыми фенотипическими адаптациями, улучшающими здоровье.

Тренировки на выносливость являются сильнейшим физиологическим стимулом, который приводит к множеству оздоровительных и функциональных улучшений при регулярном выполнении.  Польза для здоровья включает профилактику и / или лечение множества наиболее распространенных заболеваний, например, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета типа II и нескольких форм рака.  Польза для здоровья после тренировок обусловлена ​​изменениями экспрессии генов в скелетных мышцах, которые имеют основополагающее значение для процесса ремоделирования.  Эпигенетические модификации посредством метилирования ДНК регулируют транскрипцию генов.  Метилирование ДНК традиционно считалось митотически стабильной модификацией, которая может изменяться только в течение длительных периодов времени, например, в развитии заболевания и во время общего процесса старения.  Тем не менее, появляется все больше доказательств того, что более короткие факторы окружающей среды могут влиять на метилирование ДНК.  Например, диетические факторы обладают способностью изменять степень метилирования ДНК в различных тканях, включая скелетные мышцы, в то время как физические упражнения изучены менее хорошо.  В одном исследовании было показано, что один вид упражнений на выносливость влияет на метилирование в нескольких промоторных CpG-локациях.  Было показано, что в контексте диабета физические упражнения влияют на характер метилирования в пределах всего генома как в скелетных мышцах, так и в жировой ткани.  Вместе эти данные указывают на то, что физиологические стрессоры действительно могут влиять на метилирование ДНК.

Адаптация в скелетных мышцах зависит от последовательного кратковременного увеличения мРНК, кодирующей регуляторные, метаболические и структурные белки.  Тем не менее, острые изменения в экспрессии генов весьма отличаются от более сильных изменений в базальной области, которые характеризуют хорошо адаптированную мышцу после значительного изменения образа жизни, например, месяцев регулярных упражнений.

Чтобы глубже понять механизмы, лежащие в основе огромных функциональных преимуществ и пользы для здоровья от регулярных упражнений, было проведено трехмесячное полностью контролируемое исследование по тренировке для одной ноги.  Тренировка только одной ноги позволила провести индивидуальный контроль, исключив тем самым потенциальное влияние рациона питания, сезонные изменения или неизвестные факторы окружающей среды, которые, как ожидается, затронут обе ноги одинаково.  Мы наблюдали, что тренировочное вмешательство изменяет эпигеном и вызывает значительные изменения в метилировании ДНК, а глобальные доли уменьшенных и увеличенных мест метилирования были сходными.  Важно отметить, что изменения в метилировании ДНК были обогащены в регуляторных областяхэнхансера.  Функциональные категории, связанные с мышечной биологией (например, регуляция клеточного углеводного обмена и структурное ремоделирование), были перепредставлены среди дифференциально метилированных мест.  Кроме того, скоординированный транскрипционный и эпигенетический ответ был идентифицирован с помощью сетевого анализа.

В совокупности результаты этого строго контролируемого исследования  убедительно свидетельствуют о том, что регуляция и поддержание адаптации к тренировкам в значительной степени связаны с эпигенетическими изменениями, особенно в областях регулятора энхансера.

Результаты

  • Тренировка на выносливость вызывает глобальные изменения в метилировании ДНК
  • Дифференциальное метилирование связано с генами, управляющими мышечными процессами
  • Специфическое дифференциальное метилирование коррелирует с изменениями выражения в зависимости от физической нагрузки
  • Объединение анализа транскрипционной сети с метилированием ДНК идентифицирует скоординированную ответную реакцию на тренировки

Обсуждение

Из этого хорошо контролируемого, перспективного и обширного исследования на людях получилось создать карту последовательных и биологически значимых изменений метилирования ДНК в тканях скелетных мышц в ответ на вмешательство в образ жизни, которое, как известно, улучшает функционал и здоровье.  Значительные изменения в метилировании ДНК, которые в основном происходили в энхансерных областях, были в большей степени связаны с соответствующими изменениями в экспрессии генов, даже если причинно-следственная связь не может быть точно определена.

Основные результаты этого исследования заключались в том, что 3 месяца тренировки на выносливость у здоровых людей-добровольцев вызывали значительные изменения метилирования почти в 5000 участках по всему геному и значительную дифференциальную экспрессию приблизительно 4000 генов.  Гены, связанные с DMP, которые увеличивались и уменьшались в метилировании, соответственно, при обучении, представляют различные онтологии.  DMP, которые усиливались при метилировании, были в основном связаны со структурным ремоделированием мышц и метаболизма глюкозы, тогда как DMP с пониженным метилированием были связаны с воспалительными / иммунологическими процессами и регуляцией транскрипции.  Это говорит о том, что изменения в метилировании, наблюдаемые при тренировке, были не случайным эффектом по всему геному, а скорее контролируемым процессом, который, вероятно, способствует адаптации скелетных мышц к тренировке на выносливость.

Недавно было показано, что энхансеры имеют динамическое метилирование и что их уровни метилирования более тесно связаны с изменениями экспрессии генов, чем с метилированием промотора, к примеру, при раке. В настоящем исследовании метилирование преимущественно изменено в энхансерных областях с обогащением по мотивам связывания для различных факторов транскрипции, что свидетельствует о том, что  метилирование энхансера может иметь большое значение также в биологии упражнений.  Области с местами, увеличенными уровнями метилирования, были обогащены миогенными регуляторными факторами или MRF и факторами, усиливающими миоциты, или MEF.  MRF включают Myf5, MyoD, миогенин и Mrf4.  Это основные факторы транскрипции спираль-петля-спираль миогенной линии, которые контролируют определение и дифференцировку клеток скелетных мышц в эмбрионе.  Особый интерес в биологии тренировки на выносливость может быть связан с тем, что MRF посредством связывания с основным промотором PGC-1α могут регулировать этот хорошо изученный кофактор для митохондриального биогенеза.  Исследования на животных показывают, что MyoD способствует  превращению волокон из медленных в быстрые, тогда как миогенин, возможно, может действовать как конечный фактор транскрипции, непосредственно связываясь с промоторами митохондриальных ферментов, тем самым способствуя  окислительному профилю мышечной ткани.

Тренировка на выносливость привела к увеличению метилирования в энхансерных областях, содержащих MRF и MEF, что в некоторой степени противоречит интуиции, поскольку это должно было привести к подавлению действия вышеописанных транскрипционных факторов.  Возможные объяснения включают в себя: а) динамическое регулирование доступности и активности энхансера, включающее активное метилирование в качестве механизма инактивации в то время (то есть, 3 месяца), когда морфологические изменения уже произошли и должна быть предоставлена ​​отрицательная обратная связь;  b) эффект смешения из-за увеличенного представления различных типов клеток после тренировки, который может привести к обнаружению изменения в метилировании из-за основных различий в метиломах между мышечными и немышечными типами клеток и c) возможные не совсем понятные явления, такие как  дифференциальное метилирование, которое ингибирует транскрипцию молекулы РНК. 

В заключение, это исследование демонстрирует, что транскрипционные изменения в скелетных мышцах в ответ на длительные упражнения на выносливость связаны с изменениями метилирования ДНК.  Учёные, проводящие исследование предположили, что координированное эпигенетическое репрограммирование, индуцированное тренировкой, в основном нацелено на энхансерные области, способствуя тем самым различиям в индивидуальной реакции на вмешательства в образ жизни. Это сложное исследование предоставляет ценный и новый взгляд на области человеческой физиологии и эпигеномики окружающей среды, показывая, что физиологический стимул, улучшающий здоровье, может вызывать весьма последовательные изменения в метилировании ДНК, которые связаны с изменениями экспрессии генов, соответствующими наблюдаемым фенотипическим адаптациям.

Контакты института

Пн-Вс 8:00 - 19:00

undefined

Ближайшие события

Все события
Новые книги

Свежие новости

Читать все новости