2 Августа 2018

Основы ракового метаболизма

Опубликовал Н.А. Рыков

      Опухоли перепрограммируют пути получения и метаболизма питательных веществ для удовлетворения биоэнергетических, биосинтетических и окислительно-восстановительных потребностей злокачественных клеток.  Эти перепрограммированные действия теперь признаны признаками рака, и недавняя работа обнаружила заметную гибкость в конкретных путях, активированных опухолевыми клетками, для поддержки этих ключевых функций.  В этой перспективе мы предоставляем концептуальную основу для понимания того, как и почему происходит метаболическое перепрограммирование в опухолевых клетках, а также механизмы, связывающие измененный метаболизм с опухолегенезом и метастазами.  Понимание этих концепций будет постепенно поддерживать разработку новых стратегий лечения рака человека.

      Раковый метаболизм является одной из старейших областей исследований в области онкологической биологии, предшествующей открытию онкогенов и опухолевых супрессоров примерно через 50 лет.  Поле основано на принципе, что метаболические активности изменяются в раковых клетках относительно нормальных клеток и что эти изменения подтверждают получение и поддержание злокачественных свойств.  Поскольку некоторые измененные метаболические признаки наблюдаются в целом у многих типов раковых клеток, перепрограммированный метаболизм считается признаком рака.  Точно так же, как метаболизм перепрограммируется в раковых клетках, чьи функции или злокачественные свойства активируются этими действиями, и как использовать метаболические изменения для терапевтической пользы являются одними из ключевых вопросов, ведущих исследования в этой области.

       Эта статья посвящена двум основополагающим принципам в области метаболизма рака, с целью введения неспециалистов в концепции, мотивирующие текущие исследования.  С недавним исследовательским прорывом в области метаболизма рака за последнее десятилетие ни одна статья не может охватить все это.  В приведенных ниже разделах освещаются некоторые из основных, последних документов, подтверждающих эти основные принципы.  Главная проблема метаболизма рака заключается в том, что перепрограммированные действия улучшают клеточную пригодность, чтобы обеспечить избирательное преимущество при опухолегенезе.  Большинство классических примеров перепрограммированных действий либо поддерживают выживаемость клеток в стрессовых условиях, либо позволяют клеткам расти и размножаться при патологически повышенных уровнях. Логически вытекает, что если эти действия обеспечивают пользу злокачественной клетке, то некоторые из них могут быть подходящими терапевтическими целями.  Это проявление ракового метаболизма подтверждается многими примерами, в которых ингибирование повышенной метаболической активности приводит к нарушению роста экспериментальных опухолей.  В некоторых случаях конкретные метаболические функции раковых клеток были переведены на эффективные методы лечения рака человека.  Аспарагиназа, фермент, который превращает аминокислоту аспарагина в аспарагиновую кислоту и аммиак, является важным компонентом лечения острого лимфобластного лейкоза.  Из-за их высоких скоростей синтеза белка и плохой способности синтезировать аспарагин de novo, ВСЕ клетки требуют постоянной подачи аспарагина из плазмы.  Это предложение по существу устраняется системным введением аспарагиназы.  В конечном счете, эффективная метаболическая терапия потребует определения стадии прогрессирования опухоли, в которой каждый путь обеспечивает свою пользу раковой клетке.  Некоторые виды деятельности сначала становятся важными очень рано в опухолегенезе, поскольку зарождающаяся опухоль начинает испытывать ограничения на питательные вещества.  В других случаях измененные пути могут быть недоступны в первичных опухолях, но необходимы для метастазов.  Поскольку новые терапевтические цели номинированы из простых экспериментальных моделей, таких как культивируемые клетки, будет необходимо определить их контекстно-специфические роли в биологически точных моделях начала и прогрессирования опухоли.

МЕТАБОЛИЧЕСКОЕ РЕПРОГРАММИРОВАНИЕ

       Измененная метаболическая активность поддерживает анаболический рост в условиях избытка питательных веществ, катаболизм для поддержания выживаемости клеток во время ограничения питательных веществ и форсирование окислительно-восстановительных гомеостатических систем для противодействия метаболическим эффектам активации онкогена, потери суппортора опухоли и других стрессов.  Обнаружение и характеристика перепрограммированных действий могут предоставить возможности для изображения опухолевой ткани неинвазивно, предсказать поведение опухоли и предотвратить прогрессирование опухоли, блокируя основные пути.  Важно дифференцировать «метаболическое перепрограммирование» от «онкометаболитов», двух терминов, широко используемых в недавней литературе по метаболизму рака. Я предлагаю использовать термин метаболическое перепрограммирование для описания обычных метаболических путей, активность которых усиливается или подавляется в опухолевых клетках по сравнению с доброкачественными тканями вследствие опухолевых мутаций и / или других факторов.  Онкометаболит - относительно новый термин, который относится к метаболитам, численность которых заметно увеличивается в опухолях. Я предлагаю, чтобы этот термин был зарезервирован для метаболитов, для которых существует четкий механизм, связывающий специфическую мутацию в опухоли с накоплением метаболита, и имеются убедительные доказательства участия метаболита в развитии злокачественных новообразований. 

       Классическим примером перепрограммированного метаболического пути при раке является эффект Варбурга или аэробный гликолиз.  Гликолиз является физиологическим ответом на гипоксию в нормальных тканях, но Отто Варбург в 1920-х годах обнаружил, что опухолевые ломтики и раковые клетки асцита конститутивно принимают глюкозу и производят лактат, независимо от наличия кислорода, наблюдение, которое заметно во многих типах раковых клеток и опухоли.  Увеличение гликолитического потока позволяет гликолитическим интермедиатам поставлять вспомогательные пути для удовлетворения метаболических потребностей пролиферирующих клеток.  Как и гликолитические промежуточные продукты, промежуточные соединения цикла трикарбоновой кислоты (TCA) также используются в качестве предшественников для синтеза макромолекул.  Их использование в биосинтетических путях требует, чтобы углерод возвращался к циклу, чтобы поддерживать промежуточные пулы; пути, которые «наполняют» цикл, называются анаплеротическими путями, и они генерируют промежуточные продукты цикла TCA, которые могут вводить цикл в местах, отличных от ацетил-CoA (коэнзим A).  Двумя действиями, которые обеспечивают анаплеротические потоки в раковых клетках, являются глутаминолиз, который продуцирует α-кетоглутарат из глутамина и карбоксилирование пирувата, который продуцирует оксалоацетат из глюкозы / пирувата.  Окисление аминокислот с разветвленной цепью (BCAAs) изолейцина и валина также обеспечивает анаплеротический поток в некоторых тканях.

       Несмотря на невероятную генетическую и гистологическую гетерогенность опухолей, злокачественность, по-видимому, связана с общей индукцией конечного набора путей для поддержки основных функций, таких как анаболизм, катаболизм и редокс-баланс.  Общая индукция этих путей может отражать их регуляцию сигнальными путями, которые обычно нарушаются в раковых клетках.  Нормальные клетки при стимуляции факторами роста активируют фосфатидилинозитол-3-киназу (PI3K) и ее нисходящие пути AKT и мишенью млекопитающих рапамицина (mTOR), тем самым способствуя прочной анаболической программе, включающей увеличение гликолитического потока и синтеза жирных кислот за счет активации гипоксии-  индуцируемый фактор-1 (HIF-1) и стерол-регуляторный элемент-связывающий белок (SREBP) соответственно.  Опухолевые клетки очень часто содержат мутации, которые позволяют сети PI3K-AKT-mTOR достигать высоких уровней сигнализации с минимальной зависимостью от внешней стимуляции факторами роста.  Многие из наилучших охарактеризованных онкогенов и опухолевых супрессоров находятся в сети PI3K-AKT-mTOR, и аберрантная активация этого пути является одним из наиболее частых изменений, наблюдаемых при разнообразном раке.

БИОСИНТЕЗ МАКРОМОЛЕКУЛ

      Биосинтетические или анаболические пути являются важным аспектом метаболизма рака, поскольку они позволяют клеткам вырабатывать макромолекулы, необходимые для репликации клеточного деления и роста опухоли.  В качестве общей темы эти пути включают в себя приобретение простых питательных веществ (сахара, незаменимых аминокислот и т. Д.) Из внеклеточного пространства с последующим их превращением в биосинтетические промежуточные продукты через основные метаболические пути, такие как гликолиз, ППС, цикл ТЦА и несущественный синтез аминокислот и, наконец, сборку более крупных и более сложных молекул через АТФ-зависимые процессы.  Три макромолекулярных класса, наиболее часто изучаемые в раковом метаболизме, являются белки, липиды и нуклеиновые кислоты, которые составляют приблизительно 60, 15 и 5% сухой массы клеток млекопитающих, соответственно.  Доказательства указывают на то, что биосинтез всех трех классов находится под контролем тех же сигнальных путей, которые регулируют рост клеток и активируются при раке с помощью опухолевых мутаций, в частности передачи сигналов PI3K-mTOR.

       Биосинтез белка сильно регулируется и требует доступа к полному комплексу основных и несущественных аминокислот.  Раковые клетки и другие клетки под воздействием сигнала фактора роста выражают поверхностные транспортеры, которые позволяют им приобретать аминокислоты из внеклеточного пространства.  Это не только обеспечивает клетки сырьем, необходимым для синтеза белка, но также позволяет им поддерживать активность системы сигнализации mTOR, в частности mTORC1.  mTORC1 стимулируется присутствием аминокислот и активирует синтез белка посредством его влияния на трансляцию и биогенез рибосом.  Большинство несущественных аминокислот получают посредством реакций трансаминации, которые переносят аминогруппу из глутамата в кетокислоту.  Пролиферирующие раковые клетки захватывают глутамин и превращают его в глутамат через различные реакции дезамидирования и трансамидирования, в первую очередь митохондриальную амидогидролазу глутаминазу.  Вместе эти ферменты генерируют большой внутриклеточный пул глутамата, доступный для синтеза несущественных аминокислот.  Как поглощение глютамина, так и активность глутаминазы стимулируются mTORC1, обеспечивая глутамат для реакций трансаминации и / или поддержания цикла TCA, что также способствует синтезу аминокислот.  Кроме того, когда объем внутриклеточного глютамина превышает потребности клетки, глютамин можно экспортировать в обмен на незаменимые аминокислоты для стимуляции mTORC1 и синтеза белка.  Таким образом, условия роста, при которых глутамин и незаменимые аминокислоты в избытке позволяют опосредовать mTORC1 активацию синтеза белка.

       Когда питательных веществ недостаточно, клетки имеют доступ к ряду катаболических путей для деградации макромолекул и пополнения ключевых пулов внутриклеточных метаболических промежуточных продуктов.  Протеиновые пути деградации были широко охарактеризованы как механизмы доставки аминокислот в раковые клетки.  Внутриклеточные белки и другие макромолекулы можно рециркулировать через аутофагию, высокорегулируемый процесс, посредством которого белки и органеллы доставляются в лизосому и деградируют.  Аутофагия - это важный путь выживания во время лишения питательных веществ или факторов роста, а генетические исследования показывают, что он способствует развитию некоторых форм рака у мышей.  Однако, поскольку аутофагия поставляет аминокислоты через деградацию белка, она не служит источником синтеза чистого белка.  Он также сильно подавляется mTORC1.  Макропиноцитоз позволяет клеткам интернализировать белки и другие компоненты внеклеточной среды и доставлять их для деградации через эндоцитарный путь.  В условиях истощения питательных веществ макропиноцитоз поставляет как азот, так и углерод в центральные метаболические пути.  Доказательства указывают на то, что деградация внеклеточного белка, как и аутофагия, подавляется mTORC1.  Подавление путей деградации белка может помочь максимизировать скорость синтеза чистого белка при наличии внеклеточных аминокислот и активности mTORC1.