2 Августа 2018

Раковая Иммунотерапия

Опубликовал Н.А. Рыков

2013 год знаменует собой поворотный момент в раковых исследованиях, поскольку давно желаемые усилия по развязыванию борьбы иммунной системы против опухолей окупаются, даже если их будущее остается под вопросительным знаком.

      Путь истории неизменен, когда он еще не прошёл, но присутствует, когда мы все еще стоим посреди него. Вот что в области науки в "Прорыве Года" стало темой внутренних дебатов, а иногда даже тревоги. В праздновании открытия иммунотерапии рака - использовании иммунной системы для борьбы с опухолями - мы рискнули раздувать подход, окончательное влияние которого остается неизвестным? Разве мы безответственно обозначали как прорыв стратегию, которая затронула крошечную долю раковых пациентов и помогла лишь некоторым из них? Что мы имеем в виду, когда мы называем что-то прорывом?

      В конечном счете, мы пришли к выводу, что иммунотерапия рака прошла тест. Это происходит потому, что в этом году клинические испытания укрепили свой потенциал у пациентов и повлияли даже на скептиков. Поле гудит с рассказами о жизни: женщина с опухолью размером с грейпфрут в легком от меланомы, живая и здоровая 13 лет спустя; 6-летняя близкая к смерти от лейкемии, теперь в третьем классе и в стадии ремиссии; человек с метастатическим раком почки, болезнь которого продолжала исчезать даже после прекращения лечения. Поскольку анекдоты сливаются в данные, есть и другой слой, который меняет смысл парадигм. Иммунотерапия означает совершенно другой способ лечения рака - путем нацеливания на иммунную систему, а не на опухоль. Онкологи, объединенная в реальность связка, говорят, что дали старт, и пути назад уже не будет.

      С таким количеством давления в наши дни, чтобы превратить биологическую информацию в спасательные препараты, есть урок, который можно извлечь из успехов иммунотерапии: они вышли из тщательной расшифровки базовой биологии. Ранние шаги были предприняты иммунологом рака Джеймсом Эллисоном, работающим теперь в Университете штата Техас MD Cancer Center в Хьюстоне. В конце 1980-х годов французские исследователи, которые не думали о раке, вообще идентифицировали новый протеиновый рецептор на поверхности Т-клеток, называемый цитотоксическим Т-лимфоцитарным антигеном 4 или CTLA-4. Эллисон обнаружил, что CTLA-4 тормозит Т-клетки, не позволяя им полностью запускать иммунные атаки. Он задавался вопросом, может ли блокировка блокатора - молекулы CTLA-4 - создать иммунную систему для уничтожения рака. Обоснование Эллисона было непроверено. Он и его коллеги изменили тему разговора, по словам одного исследователя рака, «рассмотреть иммуносупрессию в качестве фокальной точки и манипулировать иммунодепрессией в качестве цели». Для этого потребовалось время. CTLA-4 была обнаружена в 1987 году. В 1996 году Эллисон опубликовал статью в Science, в которой показано, что антитела против CTLA-4 стирают опухоли у мышей. Фармацевтические компании уклонились от иммунотерапии рака, опасаясь прошлых провалов, но также и стратегии, очень отличной от стандартного заражения опухоли. Таким образом, работа по привлечению анти-CTLA-4 в людей попала в небольшую биотехнологическую компанию Medarex в Принстоне, штат Нью-Джерси. В 1999 году компания приобрела права на антитела, совершив скачок от биологии к лекарству.

       Важные результаты не наступали еще 11 лет. В 2010 году Bristol-Myers Squibb, которая купила Medarex более чем за 2 миллиарда долларов, сообщила, что у пациентов с метастатической меланомой в среднем было 10 месяцев жизни на антителах, по сравнению с 6 месяцами без них. Это был первый случай, когда какое-либо лечение продолжило жизнь с меланомой в поздней стадии в рандомизированном исследовании. Почти четверть участников прожили ещё как минимум 2 года. Цифры для другого антитела еще лучше, а побочные эффекты более мягкие.

       В начале 1990-х годов биолог в Японии обнаружил молекулу, выраженную в умирающих Т-клетках, которую он назвал запрограммированной смертью 1 или PD-1, и которую он признал еще одним тормозом на Т-клетках. Он не думал о раке, но другие это делали. Один из онкологов Дрю Пардолл из Университета Джона Хопкинса встретился с лидером Medarex в кафе В Балтиморе. Он призвал компанию протестировать антитело PD-1 на людях.

       Первое испытание с 39 пациентами и пятью различными видами рака началось в 2006 году. К 2008 году врачи были потрясены тем, что они видели: у пяти добровольцев, у каждого из которых рефракторное заболевание, опухоли сокращались. Выживание несколько растянулось за пределы того, что можно было вообразить. Тем не менее, понимание того, что эти методы лечения делают внутри тела, было проблемой. Другие методы лечения рака либо работают, либо нет, и ответ почти мгновенен. Как с анти-CTLA-4, так и с анти-PD-1, врачи видели, как некоторые опухоли растут до исчезновения месяцев спустя. Некоторые пациенты продолжали реагировать даже после того, как поступление антитела было прекращено, что говорит о том, что их иммунная система была существенно изменена. Некоторые из них, особенно те, которые относятся к анти-CTLA-4, развивали нервирующие побочные эффекты, например, воспаление толстой кишки или гипофиза. Все это были тонкости нового шаблона, того, который врачи только начали понимать. Это было впечатляюще и в другой области иммунотерапии. В течение многих лет Стивен Розенберг в Национальном институте рака собирал Т-клетки, которые мигрировали в опухоли, расширяли их в лаборатории и повторно вводили их в пациентов, спасая некоторых с ужасающими прогнозами. Техника работала только тогда, когда врачи могли получить доступ к опухолевой ткани, хотя и ограничили ее применение. Затем в 2010 году Розенберг опубликовал обнадеживающие результаты от так называемой химерной антигенной рецепторной терапии или терапии CAR - персонализированное лечение, которое включает генетическую модификацию Т-клеток пациента, чтобы нацелить их на опухолевые клетки. Одна группа, возглавляемая Карлом Джун в Университете Пенсильвании, начала сообщать о привлекательных ответах на терапию CAR: пациенты у которых клетки лейкемии, буквально растаяли. На встрече в Новом Орлеане команда Джун, а другая в Мемориальном Раковом Центре Sloan-Kettering в Нью-Йорке сообщила, что терапия Т-клеток в их исследованиях поставила 45 из 75 взрослых и детей с лейкемией в полную ремиссию, хотя у некоторых наступили позднее рецидивы. В настоящее время терапия CAR находится в центре внимания многочисленных клинических испытаний. Исследователи надеются, что терапия, как и антитела, может нацелиться на разновидности рака.

      Разработанные Т-клетки все еще экспериментальны, но антитела медленно идут в основное русло. По крайней мере, пять крупных фармацевтических компаний, чья ранняя нерешительность исчезла, развивают антитела, такие как анти-PD-1. В 2011 году администрация США по контролю за продуктами и лекарствами одобрила лечение анти-CTLA-4 от Бристоля-Майерс и Сквибба под названием ipilimumab для метастатической меланомы. Стоимость высокая: компания взимает 120 000 долларов за курс терапии. В 2012 году Сюзанна Топалян из Хопкинса, Марио Снол из Йельского университета и их коллеги сообщили о результатах лечения анти-PD-1 почти у 300 человек, и они представили обновленную информацию в начале 2014 года. Опухоли сократились примерно на половину или более у 31% пациентов с меланомой, 29% - с раком почки и 17% - с раком легких. В 2014 году всё еще больше ободрилось. Бристоль-Майерс Сквибб сообщили об этом осенью, что из 1800 пациентов с меланомой, получавших ipilimumab, 22% были живы через 3 года. В июне исследователи сообщили, что сочетание ipilimumab и anti-PD-1 привело к «глубокой и быстрой регрессии опухоли» почти у трети пациентов с меланомой.

       Препараты, блокирующие путь PD-1, еще не доказали, что продлевают жизнь, хотя до сих пор уровень выживаемости держит врачей в состоянии оптимизма, что они делают всё верно. Для врачей, привыкших потерять каждого пациента с развитой болезнью, цифры приносят надежду, которую они не могли понять несколько лет назад. Для пациентов с метастатическим раком шансы остаются в будущем. Сегодняшние иммунотерапии не помогают всем, и исследователи в основном не знают, почему больше не приносят пользы. Они участвуют в поиске биомаркеров, которые могут предлагать ответы и экспериментировать с способами сделать терапию более мощной. Вполне вероятно, что некоторые виды рака не будут уступать иммунотерапии на протяжении многих лет, если вообще когда-либо. Даже в текущем состоянии онкология демонстрирует себя следующими образом: одна книга закрыта, и новая открыта вслед. А как это закончится - это уже лишь догадки.