26 Мая 2019

Влияние Генетики и Образа Жизни на Долголетие Человека

Опубликовал Н.А. Рыков

Здоровая старость и долголетие у людей модулируются удачливым сочетанием генетических и не генетических факторов.  Семейные исследования показали, что около 25% различий в продолжительности жизни человека обусловлено генетическими факторами.  Поиск генетической и молекулярной основы старения привел к выявлению генов, связанных с поддержанием клетки и ее основного метаболизма в качестве основных генетических факторов, влияющих на индивидуальную вариацию фенотипа старения.  Кроме того, исследования по ограничению калорий и изменчивости генов, связанных с питательной чувствительной передачей сигналов, показали, что низко калорийная диета и / или генетически эффективный метаболизм питательных веществ могут модулировать продолжительность жизни, способствуя эффективному поддержанию клетки и организма, В последнее время эпигенетические исследования показали, что эпигенетические модификации, модулируемые как генетическим фоном, так и образом жизни, очень чувствительны к процессу старения и могут либо быть биомаркером качества старения, либо влиять на скорость и качество старения. В целом, текущие исследования показывают, что вмешательства, модулирующие взаимодействие между генетическим фоном и окружающей средой, важны для определения индивидуального шанса на достижение долголетия.

Исследования в области старения и, в частности, поиск факторов, определяющих успешное старение и долголетие, в последние десятилетия постоянно расширяются, в частности, из-за социальной и медицинской нагрузки, связанной с непрерывным увеличением продолжительности жизни в западных странах и последующим ростом  пожилого населения.  Одним из основных вопросов в этой области является корреляция между генетическим фоном и образом жизни при определении индивидуальной вероятности замедленного старения (возможно, без возрастных заболеваний и нарушений) и продолжительности жизни.  Результаты, полученные биогеронтологами в эти годы, которые выдвинули на первый план большинство биологических и биохимических механизмов, вовлеченных в процесс старения, позволили лучше понять такую ​​корреляцию.  Это привело к разработке важных стратегий, сфокусированных на возможных вмешательствах, направленных на улучшение образа жизни, чтобы повысить шансы на достижение долголетия путем модуляции основных молекулярных механизмов старения.

Генетический аспект

До 1990-х годов широко распространялась идея о том, что старение неизбежно и что генетике оно не подконтрольно.  С этой точки зрения было важно, чтобы идея о том, что старение происходит после размножения, а затем нет необходимости, но также и нет возможности отбора для воздействия на гены, которые экспрессируются в этот поздний период жизни. Исследователем, который был пионером в генетике старения и долголетия, был Том Джонсон, который изучал группы C.elegans, где он смог отделить долгоживущих от недолговечных субъектов. Анализ гибридов, полученных от разных штаммов C. elegans, позволил оценить, что наследственность продолжительности жизни составляла от 20 до 50%.  Впоследствии он начал анализ различных мутантов и, вместе с М. Классом, обнаружил целый ряд с большей продолжительностью жизни. А ещё позже Том Джонсон обнаружил, что большинство мутантов с длительным сроком жизни имеют мутации в гене age1.  Этот ген оказался каталитической субъединицей фосфатидилинозитол-3-киназы класса I (PI3K).

Исследования Джонсона ясно продемонстрировали, что генетическая изменчивость действительно может влиять на продолжительность жизни. Этот фактор, в свою очередь, повлиял на множество исследований в модельных организмах, чтобы распутать различные биохимические пути, которые могли бы повлиять на продолжительность жизни, и выделить гены, кодирующие белки, участвующие в таких путях.  В частности, были проанализированы дрожжи, нематоды C. elegans, дрозофилы и мыши, и это выявило многочисленные гены, которые могут повлиять на продолжительность жизни, если их подвергнуть мутации.

Большинство из этих генов связаны с поддержанием целостности клетки (особенно целостности ДНК).  Однако у нематоды C. elegans некоторые из основных генов, которые, как было установлено, модулируют продолжительность жизни (daf2, daf16), связаны со способностью входить в статус Дауэра, то есть в состояние покоя (обычно вводится в случае лишения питательных веществ) с  минимальным расходом энергии, который вызывает остановку процесса размножения и позволяет организму жить дольше, «ожидая» наличия питательных веществ. Это говорит о том, что долговечность может быть достигнута посредством эффективного поддержания клетки, а также путем отвлечения ресурсов от размножения к самообслуживанию, в соответствии с предыдущими выводами о том, что ограничение питания может увеличить продолжительность жизни.  После определения характеристик этих генов у C. elegans было обнаружено, что у мышей ортолог daf16 (FOXO) может влиять на продолжительность жизни.  У млекопитающих FOXO соотносится с осью инсулина / IGF1, которая стимулируется доступностью питательных веществ и через FOXO способствует синтезу белка.

Следует отметить, что некоторые исследователи генетики предположили, что эти молекулярные механизмы модулируют длительность жизни в связи с плейотропным действием генов, которые эволюционировали для различных целей (например, генов в ИФР-1 пути, которые эволюционировали к столкновению с присутствием / отсутствием питательных веществ)  но могут, в конечном итоге, повлиять на продолжительность жизни. Другие предположили, что некоторые гены эволюционировали, чтобы "программировать" старение и избежать «бессмертия».

 Это было очевидно, неизбежно, что исследование генетической основы долголетия дойдёт и до человека, и было исследовано, может ли общая генетическая изменчивость популяций человека повлиять на индивидуальные различия в продолжительности жизни.

Итак, что касается основного вопроса (влияет ли общая генетическая изменчивость на продолжительность жизни?), Вопрос изучался двумя подходами.  Первым была реконструкция семейного древа долгожителей и сравнение их кривых выживания с таковыми у когорт рождения, родившихся в той же географической области.  Этот подход продемонстрировал, что братья и сестры долгоживущих субъектов имели явное преимущество в выживании (в любом возрасте) по отношению к населению в целом.  Второй подход, с внутрисемейным контролем, был начат, чтобы отличить генетический эффект от «семейного». Учёные сравнили функцию выживания братьев-долгожителей с приблизительно рассчитанной у их свояков, то есть с мужчинами, которые вышли замуж за их сестер.

Используя этот второй подход, было обнаружено, что преимущество выживания братьев и сестер долгоживущих субъектов не было полностью разделено их братьями по закону, несмотря на то, что они жили в одной окружающей среде большую часть своей жизни.  Это говорит о том, что за пределами семейной среды существуют генетические факторы, влияющие на выживание и, следовательно, продолжительность жизни.  Интересно, что в этом исследовании кривая выживания сестер субъектов-долгожителей не отличалась от кривой их невесток, что позволяет предположить, что свойства генетического компонента объясняют продолжительность жизни у мужчин больше, чем у женщин.  Этот генетический компонент также был проанализирован путем сравнения возраста смерти монозиготных и дизиготных близнецов.  Это позволило оценить, что около 25% различий в продолжительности жизни человека может быть связано с генетическими факторами, и указало, что этот компонент выше в более старшем возрасте и более важен у мужчин, чем у женщин.

Параллельно с этими исследованиями было проведено много иных для поиска генетических вариантов, ответственных за модуляцию долголетия человека.  Большинство из них были выполнены методом «случай / контроль», путем сравнения частоты специфических полиморфизмов у долгоживущих субъектов и у более молодых географически подобранных для контроля.  Смысл этого плана исследования заключается в том, что по мере старения населения аллели, благоприятные для выживания, будут присутствовать с большей частотой среди долгоживущих людей, тогда как неблагоприятные аллели будут устраняться.

Этот дизайн исследования действительно привел к обнаружению многочисленных полиморфных генов, изменчивость которых влияет на продолжительность жизни. Однако каждый из этих полиморфизмов, как оказалось, объясняет лишь очень небольшую часть изменчивости.  Действительно, высокопроизводительный анализ всего генома, который был недавно проведен, выявил много генов, положительно связанных с долголетием, но только очень немногие из них могли иметь многократное значение теста и успешно реплицироваться в различных исследованиях и в разных популяциях.  Расслоение населения и неадекватные размеры выборки являются одними из основных правдоподобных объяснений. Принятие инновационного дизайна исследования и разработка новых статистических и вычислительных инструментов для эффективной обработки генетических данных, возникающих из высокопроизводительных технологий ДНК, поможет лучше понять сложную генетическую архитектуру, лежащую в основе долголетия человека.

Аспект образа жизни

Ожидаемая продолжительность жизни при рождении увеличивалась в течение большей части прошлого столетия в западных обществах благодаря постоянному улучшению медицинской помощи, улучшению окружающей среды (в частности, чистой, безопасной воды и пищи) и улучшению питательных веществ.  Например, в Италии ожидаемая продолжительность жизни выросла с 29 лет в 1861 году до 82 лет в 2011 году. Действительно, число долгожителей (все еще в Италии) заметно увеличилось с 165 в 1951 году до более чем 15000 в 2011 году. Эти результаты были достигнуты в первую очередь благодаря резкому снижению инфекционных заболеваний, что, в свою очередь, привело к значительному снижению детской смертности, но также и смертности во взрослом возрасте. Фактически, в 2011 году менее 10% смертей произошло среди людей в возрасте до 60 лет, тогда как соответствующие цифры составляли 74% в 1872 году, 56% в 1901 году и 25% в 1951 году. Однако в последние десятилетия непрерывное расширение жизненной полосы в основном было обусловлено ​​улучшением медицинской помощи в отношении заболеваний, связанных с возрастом, особенно сердечно-сосудистых заболеваний и рака, что позволило увеличить продолжительность жизни на 5 лет за последние 2 десятилетия и на 2 года за последние 10 лет.

Эти данные ясно показывают, что факторы окружающей среды оказывают очень сильное влияние на качество и продолжительность жизни людей.  Однако увеличение продолжительности жизни, которое имело место в последние десятилетия, не сопровождалось аналогичным увеличением продолжительности здоровой жизни.  Действительно, в большинстве случаев это увеличение продолжительности жизни связано с хроническим возрастным заболеванием.  Это заставило сообщество биогеронтологов изучать вмешательства, возможно, модулированные на основе знаний, полученных в результате исследований генетической и биомолекулярной основы долголетия, чтобы увеличить не только продолжительность жизни, но и качество жизни, или, другими словами, добиться «здорового долголетия».

Заключение

В целом, хотя общая изменчивость продолжительности составляет только 25%, знание генетической основы, модулирующей продолжительность жизни, может дать существенные подсказки о модулировании образа жизни для достижения долгожительства и увеличения качества жизни (здоровья). То есть несколько субъектов могут достичь долголетия благодаря удачной комбинации полиморфизмов, которые позволяют им иметь эффективный метаболизм или эффективную реакцию на различные стрессы.  Большинство других могут достичь аналогичного результата, ориентируясь на одни и те же пути с соответствующим образом жизни или вмешательствами.  В этом контексте важность эпигенетических факторов, как биомаркеров старения, так и целей вмешательств, безусловно, возрастет в будущем.