21 Июня 2019

Взаимодействие между иммунной и нервной системами при боли

Опубликовал Н.А. Рыков

Иммунные клетки и нейроглия взаимодействуют с нейронами, чтобы изменить чувствительность к боли и обеспечить переход от острой боли к хронической.  В ответ на травму, резидентные иммунные клетки активируются, и переносимые с кровью иммунные клетки рекрутируются на место повреждения.  Иммунные клетки не только способствуют иммунной защите, но также инициируют сенсибилизацию периферических ноцицепторов.  Посредством синтеза и высвобождения медиаторов воспаления и взаимодействия с нейротрансмиттерами и их рецепторами иммунные клетки, глия и нейроны образуют интегрированную сеть, которая координирует иммунные ответы и модулирует возбудимость болевых путей.  Иммунная система также снижает сенсибилизацию путем производства иммуногенных анальгетических и противовоспалительных или прорестворимых агентов.  Лучшее понимание роли иммунной системы в обработке боли и модуляции выявляет потенциальные цели для разработки обезболивающих препаратов и новые терапевтические возможности для лечения хронической боли.

Повреждение тканей и нервов инициирует воспалительный ответ, который предназначен для сдерживания патогенных микроорганизмов, очистки поврежденных тканей и ускорения восстановления.  Как 1 из 5 основных признаков воспаления, боль изначально защищает и благотворно влияет на выздоровление.  Однако при определенных условиях боль затягивается и становится хронической даже после заживления травмы.  Хроническая боль поражает миллионы людей и ее трудно лечить.  Механизмы возникновения хронической боли после острого повреждения остаются неясными.

Хотя боль обрабатывается в нервной системе, иммунная система, астроциты и микроглия также способствуют развитию хронической болевой гиперчувствительности.  Новая концепция заключается в том, что иммунные клетки, глия и нейроны образуют интегрированную сеть, в которой активация иммунного ответа модулирует возбудимость болевых путей.  По аналогии с нейронами, иммунные клетки и глия демонстрируют динамическую пластичность, зависящую от активности, и способствуют повышенной возбудимости нейронов в путях передачи боли.  После активации в результате повреждения иммунные и связанные с иммунитетом клетки, такие как кератиноциты и эндотелиальные клетки сосудов, также синтезируют и секретируют противовоспалительные цитокины, медиаторы прореволюции и опиоидные пептиды для подавления боли.

Взаимодействия между иммунными клетками и ноцицепторами

Тучные клетки представляют собой гранулированные резидентные иммунные клетки, которые подразделяются на подтипы слизистой оболочки и соединительной ткани и обнаруживаются вблизи капилляров.  Они участвуют во врожденной защите хозяина и аллергических реакциях и дегранулируют в течение нескольких минут после воспалительной реакции, что приводит к выделению гистамина, брадикинина и других медиаторов, которые способствуют вазодилатации.

Недавние научные работы предполагают, что дегрануляция тучных клеток требует прямого взаимодействия между тучными клетками и периферическими нервными окончаниями, которые опосредуются кальцийзависимой молекулой адгезии клеток N-кадгерина.  N-кадгерин экспрессируется как в тучных клетках, так и в первичных сенсорных нейронах и расщепляется металлопротеиназой MT5-MMP (MMP-24), которая экспрессируется нейронами.  Экспрессия N-кадгерина увеличивается у мышей с дефицитом MT5-MMP, и это вызывает усиление взаимодействия между тучными клетками и нервными окончаниями, усиление дегрануляции тучных клеток и повышение чувствительности к термической боли (тепловая гипералгезия).  Интересно, что у мышей-мутантов MT5-MMP не развивается воспалительная термическая гипералгезия.  Это может быть отчасти связано с упреждающей дегрануляцией тучных клеток в отсутствие подавления взаимодействия тучных клеток с нервными окончаниями MT5-MMP.

Тучные клетки обнаруживаются вблизи первичных ноцицептивных нейронов и способствуют сенсибилизации ноцицепторов в ряде контекстов.  Инъекция секретагогального соединения 48/80 способствует дегрануляции тучных клеток в твердой мозговой оболочке и приводит к возбуждению менингеальных ноцицепторов.  Дегрануляция тучных клеток также способствует быстрому началу термической гипералгезии, вызванной фактором роста нервов.  Тазовая боль, связанная с нейрогенным циститом, была устранена у мышей, лишенных тучных клеток.  Хотя эти данные указывают на то, что резидентные тучные клетки сенсибилизируют периферические ноцицепторы, неясно, какие химические медиаторы, полученные из тучных клеток, необходимы для этого эффекта.  Гистамин играет важную роль в обеспечении активации ноцицепторов, вызванной тучными клетками, но, что удивительно, фактор некроза опухоли-α (TNF-α), по-видимому, не требуется для тучно-зависимых тазовых болей.

Макрофаги происходят из циркулирующих моноцитов и поддерживаются локальной пролиферацией и созреванием моноцитов крови после диапедеза.  Моноциты мигрирующей крови рекрутируются на место повреждения и созревают в течение нескольких часов, чтобы увеличить долю макрофагов в воспаленной области в течение дней или недель.  Резидентные макрофаги становятся фагоцитами почти сразу после травмы.

Истощение циркулирующих моноцитов и макрофагов инкапсулированным в липосомы клодронатом частично снижает термическую и механическую гипералгезию без изменения механической аллодинии в моделях невропатической боли.  Хотя это говорит о том, что макрофаги могут играть лишь незначительную роль в невропатической боли, при интерпретации этих результатов необходима осторожность, поскольку клодронат эффективно не истощает резидентные макрофаги.  Резидентные макрофаги играют важную роль в инфильтрации полиморфноядерных лейкоцитов, о чем свидетельствует условная абляция макрофагов.  Эта стратегия может быть использована для выяснения роли резидентных макрофагов в хронической боли.

Нейтрофилы являются наиболее распространенными полиморфноядерными лейкоцитами.  Миграция нейтрофилов связана с воспалительной болью.  В течение первого часа после начала воспаления нейтрофилы мигрируют через эндотелий сосудов и накапливаются в месте повреждения.  Нервные окончания влияют на рекрутирование нейтрофилов через нейрогенное воспаление, которое также называют стерильным воспалением, потому что патогены не вовлечены.  Во время нейрогенного воспаления первичные афферентные нейроны генерируют импульсы, которые распространяются через соседние нервные окончания, что приводит к высвобождению вазоактивного нейропептидного вещества P и родственного пептиду гена кальцитонина (CGRP) в периферических ветвях.  IL-1 также может связывать нервные окончания и вызывать высвобождение вещества Р и миграцию полиморфно-ядерных лейкоцитов.  Примечательно, что дегрануляции тучных клеток также способствуют вещества P и CGRP.  Синергические нейроиммунные взаимодействия, при которых множественные растворимые медиаторы могут усиливать ответ и увеличивать рекрутирование клеток, облегчать сенсибилизацию и возникновение хронического болевого состояния.  Выключая нейтральную эндопептидазу, ключевой фермент, который контролирует нейрогенное воспаление, у мышей можно усилить как нейрогенное воспаление, так и поведение при нейропатической боли.

Лимфоциты способствуют сенсибилизации периферических ноцицепторов, но данные относительно их вклада менее убедительны, чем для других иммунных клеток.  Т-клетки проникают в седалищный нерв и ганглион дорсального корешка (DRG) после повреждения нерва.  Гипералгезия и аллодиния, вызванные повреждением нерва, заметно ослаблены или отменены у грызунов, не имеющих Т-клеток, а иммунодепрессант рапамицин ослабляет нейропатическую боль у крыс, частично вследствие воздействия на Т-клетки.  Было показано, что среди подмножеств Т-клеток вспомогательные Т-клетки типа 1 и 2 (клетки TH1 и TH2) играют разные роли в невропатической боли.  TH1-клетки облегчают поведение при нейропатической боли, высвобождая провоспалительные цитокины (IL-2 и интерферон-γ (IFNγ)), тогда как TH2-клетки ингибируют его, высвобождая противовоспалительные цитокины (IL-4, IL-10 и IL-13).  Примечательно, что концентрация ИЛ-17 в спинном мозге крыс увеличивается после повреждения нерва.  Хотя естественные клетки-киллеры (NK) рекрутируются в поврежденный седалищный нерв у крыс, они, по-видимому, не участвуют в нейропатической боли, потому что нет разницы в количестве NK-клеток между аллодиническими и неаллодиническими крысами.  В-клетки также не показывают изменений у людей с хронической болью и, по-видимому, не способствуют развитию невропатической боли у мышей.

Комплементные компоненты также оказывают непосредственное влияние на ноцицепторы.  Применение C5a или C3a к периферическим нервам ex vivo сенсибилизирует ноцицепторы C-волокна.  Этот эффект может быть опосредован прямым эффектом связывания рецепторов C5a, поскольку мРНК рецептор C5a экспрессируется в первичных сенсорных нейронах.  Хотя эти наблюдения предполагают, что белки комплемента оказывают множественные параллельные эффекты на иммунные клетки и ноцицепторы, один вероятный сценарий состоит в том, что активация C ноцицепторов фрагментом комплемента приводит к нейрогенному воспалению, которое облегчает миграцию нейтрофилов и гипералгезию.  C5a также участвует в нейропатической боли, так как он активирует микроглию позвоночника при нейропатической боли, и блокада каскада комплемента в спинном мозге изменяет поведение нейропатической боли.  Хотя C5a играет роль в гиперчувствительности к боли, образование комплекса мембранной атаки, другого конечного продукта каскада комплемента для лизиса клеток, по-видимому, не способствует нейропатической боли.

Заключение

Теперь мы понимаем важность взаимодействия между иммунной и нервной системами при боли.  Врожденные иммунные клетки организма отвечают на повреждение воспалительной реакцией, которая активирует болевые пути.  Растворимые медиаторы, высвобождаемые иммунными и глиальными клетками, действуют на ноцицепторы, увеличивая синаптическую силу и изменяя болевую чувствительность.  После активации периферических иммунных клеток и ноцицепторов наступает первоначальный острый болевой ответ, если его не ослабить, он может развиться в хроническую патологическую боль.

Однако в наших знаниях остаются серьезные пробелы.  Роль врожденной активации иммунитета при боли достаточно ясна, но относительно мало известно о роли адаптивной иммунной системы в хронических воспалительных состояниях и их вкладе в хроническую боль. Кроме того, в большинстве исследований изучалась только защитная фаза боли, связанная с первоначальным повреждением.  Современные модели на животных ограничены острой воспалительной реакцией и кратковременной гипералгезией, которые со временем ослабевают.  Необходимы более совершенные модели для изучения вклада иммунных клеток в хронической обстановке и их роли в поддержании состояния хронической боли.  Дальнейшие исследования причастности иммунных клеток и глии к боли должны позволить выявить новые мишени и более селективные ингибиторы.